La sindrome di Down (detta appunto anche trisomia 21) è causata dalla presenza nel patrimonio genetico di un cromosoma 21 in più
Si chiama Progetto Genoma 21 (21 Maps) lo studio guidato da Pierluigi Strippoli del Dipartimento di Medicina Specialistica, Diagnostica e Sperimentale dell’Università di Bologna [se ne legga anche una nostra ampia intervista, N.d.R.], per la ricerca di una cura per la sindrome di Down, la più diffusa anomalia cromosomica dell’uomo, con una frequenza di 1 su 400 concepiti e 1 su 700 nati vivi.
Si tratta di un rigoroso studio mai sinora eseguito del genoma [totalità del materiale genetico di un organismo, composto dal DNA o dall’RNA, N.d.R.], del trascrittoma [insieme di tutti i trascritti – RNA messaggeri o mRNA – di un dato organismo o tipo cellulare, N.d.R.] e del metiloma [insieme delle metilazioni, ovvero delle modificazioni epigenetiche, nel DNA di un organismo, N.d.R.] di ogni soggetto, associato alla raccolta sistematica e approfondita di tutti i dati clinici.
La ricerca ha come scopo l’integrazione di dati derivanti da indagini a livello clinico, molecolare e bioinformatico, che rendano possibile la costruzione di “mappe” da cui rilevare una rappresentazione di insieme dei meccanismi patogenetici della trisomia 21 [altro nome della sindrome di Down, dovuto appunto al fatto che essa è caratterizzata da un cromosoma 21 in più, N.d.R.], specificatamente per l’individuazione di marcatori specifici che possano costituire dei “bersagli” di terapie innovative.
Progetto Genoma 21 prevede dunque, come detto, uno studio sistematico della sindrome di Down, articolato su vari filoni di ricerca, che qui di seguito elenchiamo.
Identificazione di marcatori molecolari fenotipo-specifici
La complessità della sindrome di Down richiede un approccio di studio integrato al fine di identificare correlazioni genotipo-fenotipo, utili a scoprire nuove terapie fondate sul meccanismo patogenetico della sindrome stessa. A tale scopo ci si avvarrà di una nuova tecnologia che ha letteralmente rivoluzionato, negli anni più recenti, le analisi genetiche e genomiche, vale a dire il “Sequenziamento massivo di nuova generazione” (Next Generation Sequencing, NGS) il cui utilizzo permetterà al gruppo di lavoro di eseguire uno studio sistematico della sindrome di Down, correlando i dati clinici e fenotipi con quelli ottenuti dall’analisi di esoma [parte del genoma che codifica per proteine, N.d.R.], trascrittoma e metiloma, oltre che dallo studio del metaboloma [insieme dei metaboliti, ovvero dei prodotti dei processi metabolici presenti in un organismo, N.d.R.].
Meta-analisi del profilo di espressione genica di cellule normali e trisomiche attraverso l’utilizzo di uno strumento di biologia computazionale innovativo (TRAM)
Il software denominato TRAM, sviluppato dal gruppo di ricerca di Pierluigi Strippoli, consentirà di produrre mappe di attività genica (mappe di trascrizione quantitative), che permetteranno di identificare i geni del cromosoma 21 espressi ad alto livello nei tessuti coinvolti nelle manifestazioni tipiche della trisomia 21 e di fare il confronto tra cellule dello stesso tipo normali e con trisomia 21.
Integrazione di dati disponibili in letteratura riguardanti indagini citogenetiche eseguite su individui con trisomia parziale del cromosoma 21
Analisi di associazioni tra geni localizzati sul cromosoma 21 e codici Gene Ontology corrispondenti, identificativi della funzione del gene (Gene Ontology)
Qui si fa riferimento a un progetto bioinformatico che ha lo scopo di rendere disponibile un vocabolario di termini – ontologia, appunto -, che descrivano le caratteristiche di un prodotto genico. Attraverso l’uso delle sue applicazioni, il gruppo di ricerca cercherà di costruire una mappa che rappresenti le funzioni geniche e i processi biologici sovrarappresentati, potenzialmente associabili ai sintomi caratteristici della sindrome di Down.
Elaborazione di teorie sul funzionamento del genoma umano e del cromosoma 21 utili alla costruzione di un modello patogenetico complessivo per i sintomi della trisomia 21 e all’individuazione di nuovi approcci terapeutici
Questo gruppo di ricerca ha una documentata esperienza di studio in genetica molecolare, genomica e biologia computazionale/bioinformatica e ha identificato negli ultimi anni anche uno dei geni del cromosoma 21 (presente in tre copie nelle persone con sindrome di Down), sfuggito alle analisi precedenti condotte nell’ambito del complessivo Progetto Genoma.
Ha descritto inoltre alcune caratteristiche generali della struttura e della funzione del cromosoma 21 nel suo complesso e ha messo a punto metodi originali utili per analizzare il genoma umano.
Sta effettuando infine uno studio sistematico dell’opera scientifica di Jérôme Lejeune, scopritore della trisomia 21, i cui testi scientifici risultano sorprendentemente attuali, se si pensa che in genetica gli articoli risultano “datati” nel giro di pochi anni.
Tutti questi studi rappresentano per il gruppo guidato da Strippoli una notevole fonte di intuizioni e idee spesso rimaste non verificate, che oggi potrebbero essere sottoposte al vaglio dei moderni mezzi della genomica e della bioinformatica.
Per la realizzazione di Progetto Genoma 21, ci si avvarrà della collaborazione di Maria Zannotti, già professore associato di Biologia Applicata presso l’Università di Bologna, che fu allieva a Parigi di Lejeune alla fine degli Anni Sessanta, e che ha portato poi il filone di ricerca sulla trisomia 21 nell’Ateneo bolognese.
Varie altre saranno poi le collaborazioni, nazionali e internazionali, tra cui quelle di Guido Cocchi e Chiara Locatelli dell’Unità Operativa di Neonatologia del Policlinico Sant’Orsola Malpighi dell’Università di Bologna, di Maria Chiara Mimmi del Dipartimento di Scienze Mediche e Biologiche dell’Università di Udine, di Anna Concetta Berardi del Laboratorio di Cellule Staminali del Dipartimento di Medicina Trasfusionale dell’Ospedale Santo Spirito di Pescara, di Doris Ricotta e Annalisa Radeghieri del Dipartimento di Medicina Molecolare e Traslazionale dell’Università di Brescia, di Donatella Barisani del Dipartimento di Scienze della Salute dell’Università di Milano Bicocca, di Mark Basik del Laboratorio di Genomica dei Tumori, Dipartimento di Oncologia e Chirurgia dell’Istituto Lady Davis dell’Università McGill di Montreal (Canada), di Maria Chiara Monaco del Laboratorio di Medicina Molecolare e Neuroscienze dell’Istituto Nazionale di Malattie Neurologiche e Danni Cerebrovascolari dell’Istituto Nazionale della Salute di Bethesda (Stati Uniti), di Alessandro Ghezzo del Dipartimento di Medicina Specialistica, Diagnostica e Sperimentale (DIMES) dell’Università di Bologna e di Marco Seri dell’Unità Operativa di Genetica Medica del Policlinico Sant’Orsola Malpighi (Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche) dell’Università di Bologna.
La realizzazione di Progetto Genoma 21 dipenderà anche dai fondi che si otterranno per il finanziamento di esso, ciò che risente, per altro, della carenza di sovvenzioni dedicate alla ricerca sperimentale e dall’indirizzamento di molti studi alla diagnosi prenatale della sindrome di Down, anziché alla cura di essa. Per questo motivo ogni contributo sarà essenziale al fine di sostenere questa attività di ricerca.
