Scoperto il gene primario dell’emiplegia alternante

La sindrome di emiplegia alternante (AHC) è una malattia neurologica molto rara (circa 1 caso su un milione di nati) e invalidante, caratterizzata dall’esordio precoce di attacchi ricorrenti di emiparesi e tetraparesi, scatenati da fattori vari come lo stress, le emozioni o i cambiamenti di temperatura. In tutti i pazienti è presente anche una disabilità motoria e intellettiva di grado variabile; nel 30% dei casi, si riscontrano anche crisi epilettiche.
Si tratta di una sindrome ancora molto poco conosciuta e significativamente sottodiagnosticata: non essendo mai stati disponibili dei marcatori biologici specifici, ancora oggi le diagnosi vengono infatti effettuate su base esclusivamente clinica e “per esclusione”.

Un recente studio genetico collaborativo, diretto da un gruppo di ricercatori della Duke University (Durham, North Carolina, Stati Uniti), ha ora finalmente permesso di individuare il difetto genetico responsabile della malattia, risulato reso noto dalla rivista scientifica «Nature Genetics». Il gene identificato si chiama esattamente ATP1A3 e codifica per una proteina con funzione di pompa ionica sodio-potassio a livello neuronale.
La scoperta è stata resa possibile grazie all’applicazione della cosiddetta tecnologia di exome sequencing, che ha recentemente rivoluzionato la ricerca di geni responsabili di molte malattie rare. È stato infatti il sequenziamento iniziale dell’esoma di setti pazienti a consentire di identificare il gene. Successivamente, grazie a un grande sforzo collaborativo a livello internazionale, promosso e sostenuto dalle tre principali associazioni di pazienti (in Italia, Francia e Stati Uniti), i laboratori genetici e i centri clinici di tredici diverse nazioni si sono uniti per studiare altri novantacinque pazienti, arrivando così a confermare la presenza di mutazioni causative nel gene ATP1A3 in più del 75 % dei casi studiati. Si tratta di mutazioni de novo, ovvero presenti solo nei pazienti affetti e assenti in tutti i loro genitori.

Allo studio hanno partecipato numerosi enti di ricerca italiani, e in particolar modo l’Istituto di Genetica Medica dell’Università Cattolica di Roma, con il supporto organizzativo dell’associazione di pazienti AISEA (Associazione Italiana per la Sindrome di Emiplegia Alternante) e con i Laboratori di Genetica Molecolare e l’Unità di Neurofisiopatologia dell’IRCCS Medea di Bosisio Parini (Lecco).
L’AISEA e l’IRCCS Medea, infatti, hanno messo a disposizione la casistica più ampia grazie al progetto denominato I.B.AHC, prima biobanca italiana dell’emiplegia alternante, “contenitore” operativo dal 2004, voluto per raccogliere, organizzare, conservare e condividere i campioni biologici (sangue, DNA e linee cellulari linfoblastoidi) dei pazienti arruolati e il DNA dei loro genitori. I trentotto campioni attualmente conservati presso l’Istituto Medea sono a disposizione per qualsiasi ricerca (in Italia o all’estero) sull’emiplegia alternante, a patto che essa sia di qualità scientifica, non duplicata, senza finalità di lucro e approvata dal Comitato Scientifico dell’AISEA.
Responsabile della Biobanca I.B.AHC è Maria Teresa Bassi, che opera presso il Laboratorio di Genetica Molecolare dell’IRCCS Medea.

Sono del resto più di dieci anni che l’IRCCS lombardo si occupa sia degli aspetti clinici che di quelli della ricerca riguardanti l’emiplegia alternante. Infatti, è dal 2000 che Claudio Zucca, responsabile dell’Unità di Neurofisiopatologia della struttura, collabora direttamente con l’AISEA, del cui Comitato Scientifico fa parte. Nel 2004, inoltre, il Laboratorio di Genetica Molecolare del Medea ha identificato una mutazione nel gene ATP1A2 (omologo al nuovo gene identificato) in una famiglia di emiplegia alternante (definita poi atipica) di origine greca, individuata da Nereo Bresolin, direttore scientifico dello stesso Istituto.
Proprio dalla pubblicazione di quel lavoro nacque anzi l’ipotesi di creare una biobanca di campioni biologici e un database dei dati clinici, poi concretizzatasi nel Progetto I.B.AHC.
E ancora, dal 2005 al 2007 il lavoro sulla malattia si è allargato in ambito europeo, con la partecipazione del Medea al Progetto ENRAH per la costruzione di un Registro Europeo dei pazienti affetti da questa patologia. Dal 2008 al 2011, infine, l’IRCCS ha collaborato al Progetto Europeo Neuroped sulle malattie neurologiche infantili rare, che includeva anche l’emiplegia alternante.

Tornando all’attuale, importante scoperta, essa aumenterà la capacità di effettuare nuove diagnosi in modo più accurato, grazie alla messa a punto di un test genetico specifico. L’individuazione del gene dell’emiplegia alternante potrebbe poi aprire la strada a una terapia mirata per la malattia e per approfondire tale aspetto, alcuni studi funzionali sono già stati avviati. (Cristina Trombetti)